"A Serious Man" er historien om en almindelig mand søgen efter klarhed i et univers hvor Jefferson Airplane er i radion og F-Troop er på tv. Året er 1967 og Larry Gopnik (Michael Stulhbarg), professor i fysik på et stille midt-amerikansk universitet, er netop blevet informeret af hans kone Judith (Sari Lennick) om at hun forlader ham. Hun har forelsket sig i en af hans mere udadvente kollegaer, Sy Ableman (Fred Melamed), som på hende virker som en person med mere indhold end den udulige Larry. Larrys kronisk arbejdsløse bror Arthur (Richard Kind) sover på Larrys sofa, Larrys søn Danny (Aaron Wolf) har ingen diciplin og er håbløs i skolen. Hans datter Sarah (Jessica McManus) stjæler penge fra hans pung for at spare op til et "Nose Job". Oven i dette torturere den smukke kvindelige nabo Larry med at solbade nøgen. Deperat for at finde et ståsted opsøger Larry tre forskellige Rabbinere for at få gode råd...